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    伴隨著年齡的增長，人類不可避免地出現(xiàn)了生殖衰老現(xiàn)象，女性的生殖衰老尤為突出。英國人類授精與胚胎管理局公布的《不孕指南》中指出，35歲的女性生育能力僅為25歲時的50%，到40歲時下降至35歲的50%。Frank等報道從自然生育功能終止到絕經(jīng)期通常存在8～10年的過渡期，在此時期內(nèi)婦女血清卵泡刺激素（FSH）水平明顯上升，月經(jīng)周期紊亂。西方女性自然生育年齡的極限為39～41歲。當(dāng)女性超過35歲后，卵母細(xì)胞質(zhì)量與數(shù)量顯著下降，卵巢儲備功能、對外源性促性腺激素的反應(yīng)能力、胚胎著床率及臨床妊娠率均出現(xiàn)降低；而遺傳異常胚胎和胎兒發(fā)生率及流產(chǎn)率等升高。高齡人群中優(yōu)生優(yōu)育問題突顯。然而獲得高質(zhì)量的卵母細(xì)胞是輔助生殖技術(shù)成功的基本保證。因此年齡對輔助生殖技術(shù)結(jié)局的影響成為大家關(guān)注的重點之一。

    現(xiàn)有文獻(xiàn)資料表明體外受精-胚胎移植（IVF-ET）應(yīng)用的結(jié)局與婦女年齡高度相關(guān)。van Noord-Zaadstra等報道經(jīng)過12個周期人工授精治療21～30歲組和≥31歲組婦女妊娠率分別可達(dá)到74%和54%；經(jīng)過24個周期人工授精治療妊娠率分別達(dá)到85%和75%；但超過30歲以后母親年齡每增加一歲生出健康新生兒的比率約下降3.5%。IVF-ET資料顯示，在母親25～34歲組妊娠率最高可達(dá)65%，≥35歲約為40%～50%；＞35周歲開始下降，≥40歲成功率在10%左右，且活產(chǎn)率明顯下降，超過45歲妊娠率極低，胚胎染色體異常導(dǎo)致的子代畸形和先天異常發(fā)生率顯著增加。因而多數(shù)輔助生殖機(jī)構(gòu)將45歲作為實施助孕技術(shù)女性年齡的高限。影響IVF-ET（俗稱試管嬰兒）成功率的因素眾多，其中年齡是最重要的因素之一。女方年齡與卵子質(zhì)量、優(yōu)質(zhì)胚胎率和胚胎染色體、子宮內(nèi)環(huán)境、心理狀態(tài)等因素密切相關(guān)。

    一、卵子質(zhì)量與年齡

    卵巢儲備指卵巢組織中存在的原始卵泡數(shù)量，是衡量卵巢生物學(xué)年齡的指標(biāo)，也是女性獲得妊娠的物質(zhì)基礎(chǔ)。卵巢反應(yīng)性是指卵巢內(nèi)卵泡對內(nèi)或外源性激素水平改變的應(yīng)答能力，是保證卵子發(fā)育、成熟、排卵和IVF-ET治療周期獲得足夠卵子數(shù)目和高質(zhì)量卵子的前提條件。婦女年齡越大卵巢儲備越少，剩余的正常卵子數(shù)量也越少。IVF-ET臨床觀察結(jié)果表明，卵巢儲備能力、對超促排卵藥物治療的反應(yīng)性、獲卵數(shù)目和卵子成熟度、臨床妊娠率和流產(chǎn)率均與年齡高度相關(guān)。Gomes等報道與36～39歲組和≤35歲組年輕婦女比較，≥40歲組婦女平均獲卵數(shù)、平均移植胚胎數(shù)目和妊娠率均顯著低于年輕婦女，分別為1.6個、 1.5個和9.6%，P值分別為＜0.001、＜0.001和0.03。有學(xué)者認(rèn)為年齡與主導(dǎo)卵泡平均直徑和獲卵數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。

    北京大學(xué)第三醫(yī)院總結(jié)12 491個胚胎移植周期資料后提出年齡和卵巢反應(yīng)性是影響IVF-ET結(jié)局的主要原因。我院生殖中心的臨床資料顯示，≥40歲婦女妊娠率顯著低于年輕婦女，并且與獲卵數(shù)沒有相關(guān)性。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了隨著女性年齡增長卵子質(zhì)量下降不可逆性的觀點。與體外受精（IVF）相關(guān)的應(yīng)用基礎(chǔ)研究結(jié)果揭示，隨著女性年齡增大，卵子質(zhì)量的下降與染色體異常增多、線粒體膜電位下降、線粒體DNA數(shù)量減少、卵胞漿ATP含量下降和卵細(xì)胞凋亡改變增加有關(guān)，其結(jié)果是表現(xiàn)為種植前胚胎的發(fā)育遲緩與停滯，最終導(dǎo)致妊娠率的下降和流產(chǎn)率升高。

    二、胚胎質(zhì)量與年齡

    目前公認(rèn)胚胎質(zhì)量是影響IVF-ET結(jié)局的重要原因之一?，F(xiàn)行的胚胎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要還是形態(tài)學(xué)的指標(biāo)：胚胎發(fā)育的速度和形態(tài)學(xué)的完整性。胚胎質(zhì)量好壞與染色體正常與否存在一致性，最常見的、與母親年齡密切相關(guān)的胚胎染色體異常類型是非整倍體。Fragouli等采用比較基因組雜交方法對121個來源于年輕婦女（平均年齡22歲）的MⅡ卵子進(jìn)行非整倍體分析，結(jié)果表明其發(fā)生率僅為3%。而文獻(xiàn)報道≥40歲婦女卵子非整倍體的發(fā)生率約為60%。采用年輕供卵者的研究報道提示胚胎非整倍體增加的原因與過度的超促排卵治療、血清高FSH水平和男性因素有關(guān)。

    Verpoest等通過前瞻、隨機(jī)、雙盲對照研究比較促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）/促性腺激素（Gn）溫和誘導(dǎo)排卵方案和常規(guī)GnRH-a/Gn方案對胚胎非整倍體發(fā)生率的影響，進(jìn)行10對染色體的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在溫和方案組獲卵數(shù)和胚胎數(shù)顯著減少（P<0.01和<0.05），但兩組間染色體正常的胚胎數(shù)是一致的，均為1.8個。此結(jié)果提醒我們今后應(yīng)該避免使用對卵巢過度刺激的誘導(dǎo)排卵方案，降低FSH水平，在減少卵巢刺激并發(fā)癥和降低藥物費用前提下獲得相同的正常胚胎數(shù)從而改善IVF-ET治療結(jié)局。比利時學(xué)者對1 498例接受胚胎種植前診斷夫婦的前瞻性研究臨床參數(shù)與妊娠率關(guān)系的報道顯示，獲卵數(shù)是影響累計妊娠率的重要獨立因素，年齡與累計妊娠率存在重要的負(fù)相關(guān)，而與其他參數(shù)包括染色體異常的分類等沒有明顯的相關(guān)性。這個結(jié)果進(jìn)一步提示女性年齡對輔助生殖技術(shù)治療結(jié)局還存在著胚胎染色體之外的潛在影響。

    三、子宮內(nèi)環(huán)境與年齡

    生殖生物學(xué)的一個重要假設(shè)就是生殖道上皮細(xì)胞分泌的可溶性物質(zhì)具備促進(jìn)胚胎發(fā)育的能力。子宮內(nèi)環(huán)境包括子宮內(nèi)膜容受性、子宮腔正常形態(tài)和適當(dāng)?shù)淖訉m張力。子宮內(nèi)膜容受性主要受子宮內(nèi)膜的厚度、組織結(jié)構(gòu)及血流影響。隨年齡增加，子宮內(nèi)膜在形態(tài)和功能上均發(fā)生一系列改變，包括膠原含量增加、內(nèi)膜細(xì)胞中雌、孕激素受體減少、發(fā)生蛻膜化的內(nèi)膜容積和子宮血流量減少等。來自于卵子贈送治療研究報告顯示，高齡組受卵婦女妊娠率明顯低于年輕供卵組女性的結(jié)果進(jìn)一步證實子宮內(nèi)膜容受性下降與年齡增長有關(guān)。本中心的資料顯示卵泡期超聲檢測出現(xiàn)子宮內(nèi)膜三線征的患者臨床妊娠率明顯高于未出現(xiàn)三線征患者。

    此外，隨年齡增長可能存在多次宮腔操作導(dǎo)致內(nèi)膜的損傷、子宮內(nèi)膜炎癥、子宮內(nèi)膜息肉或黏膜下肌瘤、子宮腺肌病和（或）嚴(yán)重子宮腔畸形等疾病都會導(dǎo)致胚胎著床失敗和流產(chǎn)。我們前瞻性比較反復(fù)種植失敗婦女和第一次接受輔助生殖技術(shù)治療的患者血清催產(chǎn)素水平的研究結(jié)果顯示：反復(fù)種植失敗組HCG注射日、ET日催產(chǎn)素水平顯著高于第一次接受輔助生殖技術(shù)治療的患者（均P＝0.03）。妊娠組Gn啟動日、HCG注射日、ET日和ET術(shù)后第5天血清催產(chǎn)素水平均顯著低于非妊娠組（均P<0.05）。提示在反復(fù)種植失敗婦女中存在血清催產(chǎn)素增高可能是子宮收縮增加、反復(fù)種植失敗的重要原因之一。還有文獻(xiàn)報道患者血清抗滋養(yǎng)細(xì)胞膜抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體和抗HCG抗體的存在是導(dǎo)致IVF-ET反復(fù)種植失敗和增加流產(chǎn)率的原因。

    四、心理因素與年齡

    在緊張的現(xiàn)代生活節(jié)奏之下，越來越多的年輕女性因為各種原因不得不推遲生育年齡。這也是導(dǎo)致不孕癥發(fā)病率上升的重要原因之一。其中部分患者需要接受輔助生殖技術(shù)治療。在治療過程中，患者的心理和精神狀態(tài)是影響結(jié)局的一個重要因素。心理壓力較重的婦女會出現(xiàn)神經(jīng)介質(zhì)釋放異常、內(nèi)分泌功能受影響、血管長期處在收縮狀態(tài)影響子宮、卵巢的局部血流；神經(jīng)系統(tǒng)的緊張又造成子宮、輸卵管肌肉舒縮功能的紊亂，導(dǎo)致胚胎著床困難、治療失敗。

    有研究報道IVF婦女心理狀況較一般育齡婦女差；在治療周期中焦慮程度較重，婦女心理因素中特質(zhì)焦慮水平與治療結(jié)局有關(guān)。楊林芝等使用心理測試量表對接受IVF治療的夫婦進(jìn)行心理評估，根據(jù)評估后的情況分組進(jìn)行對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組間在年齡、文化程度、不孕原因、治療計劃、用藥量、胚胎質(zhì)量都基本相同的情況下，接受過心理治療，解除壓力組比未經(jīng)過心理治療組妊娠率增加1倍。因此解除心理壓力，增強(qiáng)醫(yī)患之間交流對于改善IVF-ET技術(shù)結(jié)局也是非常有益的。（李潔）